Het myostatine-gen: is de code gekraakt voor onbeperkte spiergroei?

In 1997 deed dokter Se-Jin Lee, een professor moleculaire biologie en genetica aan het John Hopkins’ Institute for Basic Biomedical Sciences, met assistentie van toenmalig afstuderend studente Alexandra C. McPherron, een baanbrekende ontdekking. Toen hij celgroei en differentiatie bestudeerde bij muizen, ontdekten Lee en zijn team dat ze door een voormalig ongeïdentificeerd gen in embryonale muiscellen uit te schakelen ‘machtige muizen’ konden creëren – muizen die twee keer zoveel spiermassa hadden dan hun normale soortgenoten. Lee doopte het tot die tijd ongeïdentificeerde gen ‘ myostatine ’, naar de proteine waarvan de afgifte gecodeerd is om het te triggeren.

Schwarzeneggermuis

Myostatine-proteine beperkt de spiergroei in een aantal dieren tijdens de ontwikkeling en volwassenheid. Het myostatine-gen reguleert dit grotendeels op dezelfde manier als waarop een sluis de watertoevoer regelt. Normaal gesproken staat de sluis open en wordt myostatine afgegeven in de bloedstroom en wordt de skeletspiergroei onder controle gehouden. Als de sluis echter gesloten wordt, zoals bij de machtige muizen van Lee, is de spiergroei onbeperkt. McPherron beschreef dit fenomeen in het meinummer 1997 van het wetenschappelijk blad Nature. Een verrassende foto van een transgene muis naast een genetisch onaangepaste soortgenoot laat zien dat de genetisch aangepaste muis opbollende kuiten, ronde gespierde dijen en geblokte rugspieren heeft, terwijl de controlemuis nog gewoon muisachtig is. In een beschrijving van zijn gespierde proefdieren deed Lee de uitspraak in John Hopkins Magazine dat ze eruitzagen als een ‘Schwarzeneggermuis’.

Genetische manipulatie

Het duurde niet lang voordat Lee opmerkte dat deze zwaar gespierde muizen een grote overeenkomst vertoonden met enkele andere Mr. Olympia’s uit het dierenrijk, namelijk de runderrassen Belgisch witblauw en piëmontees. Net zoals de muizen zijn de gespierde runderen het resultaat van genetische manipulatie, maar niet het soort manipulatie uit een lab. Begin 1800 merkten enkele Belgische fokkers op dat een deel van hun dieren veel meer spiermassa en veel minder vet had dan andere. Doordat ze het voordeel zagen van mager vleesvee fokten ze met de grootste van de grootsten om een lijn van supergespierd vee te creëren, meestal ‘dubbelgespierd’ genoemd. Deze meer dan een halve ton wegende dieren die zo droog waren als een marathonloper werden zeer duur vanwege hun rijke vlees. Gregor Mendel is misschien wel beroemd geworden als de ‘vader van de genetica’ vanwege zijn kruisbestuiving van erwtenplanten, maar de veefokkers voerden onbewust zelf een genetisch onderzoek uit en in vele opzichten was dat net zo belangrijk als het werk van Mendel.

Onderzoek naar myostatine

Waar de Belgische veefokkers op dat moment niet aan dachten, maar wat Lee twee eeuwen later met genetische analyse bevestigde, was dat ze een veesoort gefokt hadden dat een gemuteerde versie van het myostatine-gen droeg. Het resultaat was oversized spieren vanwege hyperplasie (het creëren van nieuwe spiercellen) en hypertrofie (het uitzetten van bestaande spiercellen). Toen het bewijs zich opstapelde werd het duidelijk dat het mysotatinegen wel eens de sleutel zou kunnen vormen tot het ontraadselen van de mysteries van spierafbrekende ziektes, zoals spierdystrofie, bij mensen en zou zelfs de hoop kunnen geven voor de dag dat spierafbraak niet langer een onvermijdelijk gevolg is van het normale verouderingsproces. Van speciaal belang voor wetenschappers is het feit dat de onderdrukking van myostatine een gigantisch effect laat zien op spierweefsel, maar weinig tot geen invloed heeft op zacht weefsel en hartweefsel: de interne organen, en dus ook het hart, van de transgene muizen en van het vee bleven normaal van omvang. Natuurlijk is het aanpassen van genen in de embryonale fase van de ontwikkeling een techniek die niet toegepast kan worden bij MD-patiënten, zelfs niet als myostatine bij mensen dezelfde rol zou spelen als bij muizen. “Het uitschakelen van het myostatine-gen is niet mogelijk voor het behandelen van patiënten,” zei Lee in een interview in 2002 in Science Daily, “maar het blokkeren van het myostatine-proteine misschien wel.”

Verhogen van IGF-1

Rond dezelfde tijd dat Lee en zijn team bezig waren met hun experimenten leidde professor H. Lee Sweeney, Ph.D., van de universiteit van Pennsylvania een team van wetenschappers die een andere vorm van gentherapie om de spiermassa te vergroten onderzochten, ook in de hoop de effecten van musculaire dystrofie te verminderen. In plaats van een methode van substractie te gebruiken (myostatine-proteine), concentreerde de groep van Sweeney zich op het verhogen van de productie van een hormoon waarvan bekend is dat het invloed heeft op de productie van spiermassa – insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1) – met ratten als proefdieren. IGF-1 wordt afgegeven door de lever en geproduceerd in andere weefsels, zoals spieren, en verbetert de groei op verschillende manieren. Het team injecteerde de achterpoten van de ratten met een aangepast virus dat een gen bevatte dat zorgt voor een verhoogde productie van IGF-1. Daarna kregen de ratten een intensief trainingsprogramma van ladder klimmen om hun beenspieren te trainen. Het resultaat was een toename van 15-30% in de spiermassa en kracht in de poten van de ratten. Zelfs de ratten die niet aan deze rattenrace onderworpen werden lieten een groei van 15-20% aan spiermassa zien.

Bijwerkingen en gevaar van IGF-1-therapie

Maar een potentieel negatief effect van de IGF-1-therapie is dat, in tegenstelling tot myostatine, het hormoon ook invloed heeft op een aantal andere weefsels naast de skeletspieren. Hoewel er geen negatieve bijwerkingen vermeld werden in het onderzoek blijven er vragen bestaan als of er weefselgroei op andere plekken kan ontstaan als bijwerking van de injecties. Hoewel de resultaten van het IGF-1-onderzoek niet hetzelfde soort groei aan spiermassa liet zien als het myostatine-project, was het positieve aan dit onderzoek dat het uitgevoerd werd bij volwassen dieren en niet in de embryonale fase. De implicatie was dat injecties rechtstreeks in volwassen spieren konden resulteren in duidelijke groei in een rechtstreekse vergelijking. Maar nog steeds was geen van de manieren getest bij mensen en of zo’n genetisch geknoei vergelijkbare resultaten op zou leveren. Hoewel er bij de muizen en ratten geen zichtbare bijwerkingen waren, bleef het de vraag of onbegrensde groei van spierweefsel veilig zou zijn voor mensen.

Duitse Super Baby

Maar toen, in 2004, kwam er nieuws over een kleuter in Duitsland wiens bestaan de spierwetenschap meer informatie op zou leveren als alle super gespierde muizen, ratten en vee bij elkaar. Dat is myo-boy, de Duitse Super Baby. Toen pediatrisch neuroloog Markus Schuelke van het Charité University Medical Center in Berlijn zijn eerste blik wierp op een zeer nerveuze pasgeborene in 1999 zag de dokter een verrassende lichamelijke afwijking. Net zoals bij de muizen van Lee bolden de ledematen van de jongen op door goed ontwikkelde spieren. Hij zag eruit alsof hij al jaren aan het pompen was met ijzer in plaats van net uit de baarmoeder te komen. Slechts een paar weken eerder had een collega van Schuelke het rapport van Lee en zijn collega’s gelezen en hij had gesuggereerd dat de jongen misschien een van nature optredende afwijking aan het myostatine-gen zou kunnen hebben, net zoals de Belgisch witblauwe en piëmonteze runderen. Door een speciaal apparaat te gebruiken ontdekte Schuelke dat beide kopieën van het myostatine-gen van de jongen inactief waren. Eigenlijk was hij gewoon een spierenbouwende machine zonder uit-knop. Behalve dan een spiermassa en kracht die ongeveer twee keer zo groot was als bij normale baby’s liet Super Baby echter geen andere afwijkingen of gezondheidsproblemen zien toen hij ouder werd. En het allerbelangrijkste was dat het ontbreken van myostatine-proteine in zijn systeem geen invloed had op de grootte van zijn hart.

Afwijking in myostatine-gen

Na het testen van zijn 24-jarige moeder, die op natuurlijke wijze gespierd was, bleek dat zij ook een afwijking had in het myostatine-gen, hoewel dat bij haar slechts in één kopie van het myostatine-gen was. Het andere afwijkende gen moest vrijwel zeker van zijn vader komen, maar over hem werd verder geen informatie vrijgegeven. Interessant was dat gemeld werd dat de mannen uit de familie van de vrouw ongebruikelijk sterk waren en dat er verhalen gingen dat haar opa met de hand trottoirbanden van 150 kilo aanpakte toen hij in de wegenbouw werkte. Eindelijk was er het definitieve bewijs om de theorie te ondersteunen dat myostatine mensen op dezelfde manier beïnvloedt als dieren. “Dit is een gigantische stap,” vertelde Lee aan The Seattle Times. “Gebaseerd op dierlijk onderzoek dachten we dat het zou werken bij mensen. Maar de onzekerheid bleef bestaan.” “Nu kunnen we zeggen dat myostatine op dezelfde manier werkt bij mensen als bij dieren,” zei Schuelke via Associated Press. “We kunnen deze kennis toepassen bij mensen, waaronder bij trial-therapieën voor spierdystrofie.”

Nieuwe myostatine-remmer

In december 2005 werd er een rapport gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences waarin de ontwikkeling van een middel in Lee’s groep werd geciteerd die alle andere in het produceren van spiermassa aftroefde. De nieuwe myostatine-remmer, genaamd ACVR2B, werkte veel beter en sneller dan zelfs Lee verwacht had. “De oplosbare vorm van de myostatine-ontvanger is veruit het meest potente middel dat tot nu toe ontwikkeld is en we hebben in dat onderzoek aangetoond dat slechts twee injecties van dat middel, een week na elkaar gegeven, de spiermassa met 40-60% toe kan laten nemen,” zegt Lee. Dat betekent dat slechts twee weken na de eerste injectie met ACVR2B in de spier van een muis er een toename kan zijn van 60% in spiermassa. Voor wetenschappers en slachtoffers van spierafbrekende ziektes als MD en aids kan deze laatste ontdekking van Lee zeer veelbelovend zijn. Voor bodybuilders en krachtsporters kan het een voordeel betekenen dat zo groot is dat het steroïden, groeihormoon en insuline in het stof laat bijten. En wat meer is, in tegenstelling tot ergogene middelen is gentherapie, wat praktische doeleinden betreft, niet op te sporen. Het is onvermijdelijk dat Lee’s lopende myostatine-onderzoek, en misschien ook Sweeney’s IGF-1-onderzoek, binnen korte tijd zal leiden tot verschillende therapieën die het leven van miljoenen mensen die aan spierafbrekende ziektes lijden zullen redden. Ouder worden betekent niet langer een verlies aan spiermassa en kracht en senioren zullen veel minder vaak vallen ten gevolge van instabiele ledematen. Het herstel van een blessure of ziekte zal geen vertraging oplopen door spieratrofie en zelfs astronauten die langere tijd in de ruimte blijven kunnen naar de aarde terugkeren zonder verlies aan spierkracht. Dit zal allemaal mogelijk worden en waarschijnlijk sneller dan je denkt.

Spierdystrofie

Pfizer is nu bezig met een fase-2 onderzoek met een intraveneuze myostatine-blokker bij 6- tot 10-jarige jongens met Duchenne en Becker spierdystrofie om te kijken of het helpt bij het herstellen van de spiermassa en kracht die verloren waren gegaan ten gevolge van deze ziekte. Op het moment van schrijven zijn er echter nog geen resultaten bij menselijk onderzoek bekend. “Er is goede hoop dat we dezelfde resultaten zullen zien bij mensen als bij muizen, omdat myostatine een rol speelt bij het regelen van de spiermassa bij mensen, maar we weten nog niet hoe,” zegt Lee. “Daar zijn nog geen gegevens over bekend. Dat zal over een tijdje beantwoord worden met de klinische testen die gedaan worden door Wyeth Pharmaceuticals. Natuurlijk is ook nog niet bekend wat de langetermijneffecten zullen zijn van een leven zonder myostatine.”

Negatieve effecten

Een potentieel negatief lange termijn effect van het stilleggen van de myostatine-genenfunctie heeft te maken met de bron van nieuwe spiergroei – satelliet stamcellen. Het lijkt erop dat myostatine bestaat om groei te reguleren, wat het doet door ervoor te zorgen dat niet te veel uit de reserve stamcellen geput wordt. Wat er gebeurt als stamcellen constant aangesproken worden is voor iedereen nog een vraag. Blijven stamcellen zich onbeperkt aanvullen of is er een grens aan de hoeveelheid? Een ander potentieel risico is het langetermij effect op onwillekeurige spieren, zoals het hart. De harten van de bully whippets en het Piemontees rund zijn niet bijzonder groot, maar kan langdurig gebruik van een myostatine-remmer leiden tot een vergrote hartspier?

Myostatine-blokkers voor bodybuilders

Ongeacht de risico’s, de onbekende factoren en de medische kanttekeningen, kun je er zeker van zijn dat atleten over elkaar heen zullen vallen om tot de eersten in hun sport te horen om voordeel te kunnen pakken van een myostatine-behandeling. Onvoorziene lange termijn effecten even buiten beschouwing gelaten, lijken myostatine-blokkers nu al veiliger en effectiever te zijn dan steroïden, groeihormoon en insuline, de drie meest prominente ergogene drugs die nu nog gebruikt worden door atleten. Daarnaast zou het testen op genetische afwijkingen veel minder praktisch en betrouwbaar zijn. De vragen die bodybuilders en andere atleten het meest bezig zouden moeten houden zijn echter niet wetenschappelijk van aard maar moreel. Als er een behandeling ontwikkeld wordt om zieken en stervenden te helpen, hoe liggen dan de ethische redenen om het te gebruiken voor persoonlijke glorie? Hoe verhoudt genmutatietherapie zich op een schaal van moraliteit zich met het gebruik van steroïden, het verkopen van een wedstrijd of het sjoemelen met honkbalknuppels? Natuurlijk zal het illegaal worden om gebruik te maken van dergelijke therapieën zonder voorschrift van een arts, dus hoe zou iemand het overtreden van de wet kunnen rechtvaardigen met atletische prestaties? Met iedere nieuwe technologie ontstaat er een discussie over hoe het gebruikt, gereguleerd en ingepakt moet worden. De huidige situatie van genetisch testen op het gebied van spiergroei maakt het noodzakelijk dat het moment van discussie nu aangebroken is. Dit artikel is geschreven door Muscle & Fitness